Una paella no va a estar más rica porque le pongamos 1 kilo de guisantes, 2 de chistorra y 3 vueltas de chorizo. Se
conocen casos aún peores, como el de la paella con sandía, pero en resumen, ya
se trate de ingredientes o de proteínas, sumar no es siempre la solución. Algo
así debieron pensar los investigadores del Instituto Weizmann en Israel, cuando decidieron restar proteínas
para mejorar la eficiencia de reprogramación de las células diferenciadas.
Eliminando uno solo de los factores de transcripción celulares la eficiencia
del proceso aumenta de 1 a 100: a veces menos es más.
Cuando leí esta noticia me quedé
sorprendida. Las iPS llevan presentes en
el top 3 de los temas científicos desde que Yamanaka publicara su trabajo de 2006, cuando consiguieron reprogramar células diferenciadas de ratón con unas
pocas proteínas (Oct4, Sox2, Klf4 and Myc, OSKM). Desde entonces, el campo ha atraído a cientos de
investigadores, se han publicado más de mil artículos sobre el tema y el Nobel de Fisiología y Medicina del año pasado
reconoció los trabajos en reprogramación celular de Gurdon y Yamanaka. En mi
ingenuidad creía que un proceso controlado y más o menos conocido pero resulta
que no, que la eficiencia de reprogramación era baja, inferior al 1% y además
se trataba de un proceso estocástico, es decir, una vez que se transformaba la
célula el resultado no siempre era predecible, a veces se reprogramaban y a
veces no. Entonces, ¿qué clase de magia negra han realizado los autores del
nuevo artículo para modificar tan drásticamente el proceso? ¿qué razonamientos siguieron
para dar con el quid de la cuestión?
Sin duda, tuvieron que pensar
diferente, darle una vuelta al problema y enfocarlo con otra perspectiva. Desde que en 1986 Weintraub y
sus colaboradores publicaron que bastaba introducir un factor de transcripción,
MyoD, en fibroblastos para convertirlos en mioblastos y más tarde llegara la
hazaña de reprogramación de Yamanaka al introducir en las células los OSKM, la
clave del éxito estaba en añadir a la célula factores de transcripción que
activasen los genes implicados en pluripotencia, genes muy silenciados en
células diferenciadas. Sin embargo, algunos modelos apuntaban a la existencia
de ciertos factores celulares que podrían estar frenando el proceso. Siguiendo
esta hipótesis, los investigadores del Weizman, el grupo del Dr. Jacob Hanna, decidieron combinar la expresión
de los OSKM con la eliminación de otras proteí nas y ver si alguna de las
combinaciones resultaba en un aumento apreciable de la eficiencia. Probaron cientos de proteínas e imagino que se
quedaron patidifusos (y descorcharon el champán) al observar que tan sólo eliminando un factor
(Mbd3/NuRD) conseguían aumentar la eficiencia
del 1% a casi un éxito total, convirtiendo el tratamiento en determinista: sin
Mbd3 el genoma completo se doblega ante los factores de reprogramación, las
defensas han caído.
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| El modelo propuesto por los investigadores |
Pero, ¿qué es Mbd3? Forma parte del complejo NuRD y se trata de un represor transcripcional (un
silenciador de genes), que se expresa en todas las células somáticas y modifica
la expresión de los genes ya sea remodelando la cromatina o desacetilando
histonas (la acetilación es una marca que se asocia con expresión génica). Los
autores del artículo demuestran que Mbd3 se une a los principales actores de la
reprogramación, a saber OSKM y por tanto
parece que los factores encargados de activar los genes de pluripotencia
reclutan a su vez a sus propios represores.¿Con qué sentido? Aún no se conoce
el mecanismo en profundidad pero algunos piensan que podría tratarse de un modo
de preconfigurar la diferenciación, es decir, de que el silenciamiento esté
asegurado cuando la célula pasa a diferenciarse, una especie de freno de
seguridad.
Aún quedan muchas preguntas por
resolver: ¿será la diferenciación efectiva si no está Mbd3? ¿Facilitará este descubrimiento la conversión
de células de piel humana en tipos celulares valiosos, como neuronas o
hepatocitos?
Recientemente el grupo de Manuel Serrano en el CNIO, con María Abad a la cabeza, conseguía reprogramar célulasde ratón in vivo, produciéndose
teratomas dentro del propio animal, ¿Qué sucedería in vivo si además quitamos Mbd3?
Este artículo abre un campo lleno
de posibilidades y además revela un nuevo mecanismo por el que las células podrían
controlar la pluripotencia y diferenciación. Habrá que seguir al tanto.
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Como ya hablé de iPs en otro post hay conceptos que no explico en esta entrada, siempre podéis releer la anterior: http://porcienciainfusa.blogspot.com/2012/10/reprogramando-la-vida-john-gurdon-y.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12587.html?WT.ec_id=NATURE-20130919
http://www.ipscell.com/2013/09/stem-cell-journal-club-100-reprogramming-efficiency-reported-but-does-it-matter-whats-the-mechanism/
http://porcienciainfusa.blogspot.com/2012/10/reprogramando-la-vida-john-gurdon-y.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12586.html
