G-quadruplex: el cuadrado mágico

Hoy no voy a contar un gran descubrimiento ni una historia redonda sino un montón de preguntas.  Se trata de nuevo del ADN,  cuya estructura habitual es la de doble hélice, la descrita por Watson y Crick. Sin embargo podría ser que en determinadas ocasiones y en ciertos puntos del genoma se formasen estructuras cuaternarias de guanina sobre cuya función todavía especulan los expertos…

Se trata de los llamados G-quadruplex, donde cuatro guaninas situadas en distintos puntos de la cadena de ADN se unen formando un cuadrado (tétrada) a través de puentes de hidrógeno distintos a los habituales, los llamados puentes de hidrógeno de Hoogsteen, deshaciendo en ese punto la estructura de doble hélice. A su vez las tétradas pueden apilarse formando los G-quadruplex, que serían estructuras muy estables y energéticamente favorables en condiciones fisiológicas. Hablo en condicional porque los científicos no se ponían de acuerdo sobre si estas estructuras existen realmente o no en las células. ¿Existen? Y si existen, ¿para qué sirven?

Tétrada de guaninas y G-quadruplex

Hasta ahora parece que se había demostrado su presencia en los núcleos gigantes (macronúcleos)  de los ciliados, concretamente en  las estructuras que se forman al final de los cromosomas, los telómeros. Sin embargo, su presencia en células de mamífero se había estudiado por métodos indirectos, utilizando pequeñas moléculas (pyridostatin) que se unirían a ellos, bloqueándolos. Ahora, por primera vez, un grupo de Cambridge ha conseguido visualizarlos empleando un anticuerpo específicamente diseñado para detectarlos y su trabajo se ha publicado en Nature Chemistry.

El anticuerpo, seleccionado entre cientos de candidatos, no reconoce proteínas sino ácidos nucleicos y no identifica una secuencia concreta sino la estructura de los G-quadruplex, sin mostrar afinidad por ADN en forma de doble hélice, ADN de cadena simple u horquillas de ARN. Aislaron cromosomas de células humanas tratadas con colcemida para parar el ciclo en metafase (una parte de la mitosis, el proceso de división celular, cuando los cromosomas se encuentran condensados y situados en la placa base, en la mitad de la célula, listos para ser distribuidos a las células hijas) y añadieron el anticuerpo. Observaron que se situaba tanto en los telómeros como en distintos puntos dispersos del cromosoma, a veces incluso en ambas cromátidas, sugiriendo que quizás se hereden, quedando en los mismos sitios en el ADN de nueva síntesis.

Por otro lado, observaron la dinámica de los G-quadruplex a lo largo del ciclo celular y descubrieron que su número aumenta durante la fase S, es decir, la replicación del ADN, con la separación de las hebras de ADN, podría fomentar la formación de estas estructuras, más aún si se heredan.

Una imagen del artículo (Biffi et al. 2013) donde se muestran los G quadruplex en distintos puntos de los cromosomas, en telómeros y otras regiones

Así, como se había predicho utilizando métodos computacionales, parece que los G-quadruplex existen también en células humanas, no sólo formando parte de los telómeros, los encargados de salvaguardar la integridad del cromosoma, sino que también se encuentran en otras regiones. ¿Estarán regulando la expresión génica? Cuando los investigadores en su trabajo anterior bloqueaban los G-quadruplex con pyridostatin mapearon estos sitios en el genoma y observaron una disminución en la transcripción de los genes afectados por el bloqueo, siendo algunos protooncogenes (genes que suelen encontrarse alterados y desregulados en células cancerosas). Además parece que se necesitan helicasas para deshacerlos. ¿Se confirmará el mapeo de los G-quadruplex con el  nuevo anticuerpo? ¿Cuál será su importancia en la transcripción génica?  La historia está empezando pero se presenta interesante…

Para saber más...

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.1548.html

http://www.nature.com/nchembio/journal/v8/n3/full/nchembio.780.html

http://www.nature.com/news/four-strand-dna-structure-found-in-cells-1.12253

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Y en Twitter en @xcienciainfusa

No olvidéis que se ha abierto el plazo para que niños y jóvenes de todo el mundo participen en la Feria de las Ciencias de Google 2013.

 

 

G-quadruplex: el cuadrado mágico

Hoy no voy a contar un gran descubrimiento ni una historia redonda sino un montón de preguntas.  Se trata de nuevo del ADN,  cuya estructura habitual es la de doble hélice, la descrita por Watson y Crick. Sin embargo podría ser que en determinadas ocasiones y en ciertos puntos del genoma se formasen estructuras cuaternarias de guanina sobre cuya función todavía especulan los expertos…

Se trata de los llamados G-quadruplex, donde cuatro guaninas situadas en distintos puntos de la cadena de ADN se unen formando un cuadrado (tétrada) a través de puentes de hidrógeno distintos a los habituales, los llamados puentes de hidrógeno de Hoogsteen, deshaciendo en ese punto la estructura de doble hélice. A su vez las tétradas pueden apilarse formando los G-quadruplex, que serían estructuras muy estables y energéticamente favorables en condiciones fisiológicas. Hablo en condicional porque los científicos no se ponían de acuerdo sobre si estas estructuras existen realmente o no en las células. ¿Existen? Y si existen, ¿para qué sirven?

Tétrada de guaninas y G-quadruplex

Hasta ahora parece que se había demostrado su presencia en los núcleos gigantes (macronúcleos)  de los ciliados, concretamente en  las estructuras que se forman al final de los cromosomas, los telómeros. Sin embargo, su presencia en células de mamífero se había estudiado por métodos indirectos, utilizando pequeñas moléculas (pyridostatin) que se unirían a ellos, bloqueándolos. Ahora, por primera vez, un grupo de Cambridge ha conseguido visualizarlos empleando un anticuerpo específicamente diseñado para detectarlos y su trabajo se ha publicado en Nature Chemistry.

El anticuerpo, seleccionado entre cientos de candidatos, no reconoce proteínas sino ácidos nucleicos y no identifica una secuencia concreta sino la estructura de los G-quadruplex, sin mostrar afinidad por ADN en forma de doble hélice, ADN de cadena simple u horquillas de ARN. Aislaron cromosomas de células humanas tratadas con colcemida para parar el ciclo en metafase (una parte de la mitosis, el proceso de división celular, cuando los cromosomas se encuentran condensados y situados en la placa base, en la mitad de la célula, listos para ser distribuidos a las células hijas) y añadieron el anticuerpo. Observaron que se situaba tanto en los telómeros como en distintos puntos dispersos del cromosoma, a veces incluso en ambas cromátidas, sugiriendo que quizás se hereden, quedando en los mismos sitios en el ADN de nueva síntesis.

Por otro lado, observaron la dinámica de los G-quadruplex a lo largo del ciclo celular y descubrieron que su número aumenta durante la fase S, es decir, la replicación del ADN, con la separación de las hebras de ADN, podría fomentar la formación de estas estructuras, más aún si se heredan.

Una imagen del artículo (Biffi et al. 2013) donde se muestran los G quadruplex en distintos puntos de los cromosomas, en telómeros y otras regiones

Así, como se había predicho utilizando métodos computacionales, parece que los G-quadruplex existen también en células humanas, no sólo formando parte de los telómeros, los encargados de salvaguardar la integridad del cromosoma, sino que también se encuentran en otras regiones. ¿Estarán regulando la expresión génica? Cuando los investigadores en su trabajo anterior bloqueaban los G-quadruplex con pyridostatin mapearon estos sitios en el genoma y observaron una disminución en la transcripción de los genes afectados por el bloqueo, siendo algunos protooncogenes (genes que suelen encontrarse alterados y desregulados en células cancerosas). Además parece que se necesitan helicasas para deshacerlos. ¿Se confirmará el mapeo de los G-quadruplex con el  nuevo anticuerpo? ¿Cuál será su importancia en la transcripción génica?  La historia está empezando pero se presenta interesante…

Para saber más...

http://www.nature.com/nchem/journal/vaop/ncurrent/full/nchem.1548.html

http://www.nature.com/nchembio/journal/v8/n3/full/nchembio.780.html

http://www.nature.com/news/four-strand-dna-structure-found-in-cells-1.12253

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El carro de Platón: cerebro y vísceras

Lo hemos visto en cientos de películas de adolescentes: no siempre los más inteligentes son los que más se reproducen. Ahora un estudio con peces publicado en Current Biology tasa el coste biológico de un cerebro más grande.

Se sabe que las especies de mayor tamaño tienen un cerebro más grande. Sin embargo, según un estudio publicado recientemente en Nature la clave de la supervivencia no sería el tamaño del cerebro en sí sino la relación entre el tamaño del cuerpo y el del cerebro, siendo los animales más inteligentes y más  a salvo de la extinción aquellos que tienen un cerebro grande en relación al resto del cuerpo.  Pero, si un cerebro grande facilita la supervivencia, ¿por qué las diferentes especies no evolucionan un cerebro mayor? ¿Qué es lo que limita la expansión del cerebro?  Algunos proponían que la restricción la oponía el propio cerebro, al ser un órgano caro, energéticamente costoso. Pero últimamente se abrían paso otras teorías, como que en realidad el contrapeso del cerebro eran otros aspectos biológicos, tales como la reproducción, el tamaño del intestino etc.

El cerebro de Einstein, que ahora puedes analizar con una aplicación en tu móvil

 

Los  investigadores de la Universidad de Uppsala se propusieron saber qué corriente estaba en lo cierto y para ello utilizaron peces, una especie que se usa comúnmente en los acuarios, la Poecilia reticulata, también conocida como pez guppy o pez millón. Seleccionaron líneas con cerebro grande y otras con cerebro pequeño y después pusieron a prueba a los peces para ver cuáles eran más inteligentes. Tras un test en el que tenían que asociar un determinado número de símbolos con la aparición de comida comprobaron que las hembras con cerebro mayor mostraban más habilidades cognitivas. Para sorpresa de los investigadores, esta ventaja no se observaba en los machos de la misma línea.  Por último observaron que aquellos animales más dotados cerebralmente tenían menos descendientes  ((19% menos descendientes que la línea de cerebro pequeño) y además un intestino más pequeño.

Guppys

 

Así, los investigadores han demostrado que al menos en las hembras de estos peces un  cerebro más grande implica mayores habilidades cognitivas. Pero el hecho de que este efecto no se observe en los machos despierta mis dudas sobre las conclusiones. Los investigadores admiten que quizás el test con el que se evaluó a los peces era más adecuado para las hembras, que son más activas a la hora de buscar comida y se alimentan más frecuentemente. Esto me hace pensar que las hembras trabajaron más esta tarea… ¿Podría ser que la clave de este resultado no resida en el tamaño del cerebro sino en el aprendizaje? ¿Qué hay de las conexiones neuronales? ¿No es demasiado simplista atribuir mayores habilidades cognitivas a un cerebro grande cuando esta característica sólo se observa en las hembras?

Lo que sí parece más sólido es el coste que supone un cerebro grande y el contrapunto biológico que se ve afectado. El grupo sueco ofrece dos hipótesis para explicar la estrecha relación entre cerebro e intestino: podría ser que en lo homínidos, al tener una dieta rica, el intestino pueda ser más pequeño, facilitando el desarrollo del cerebro. También cabe la posibilidad de que el contrapeso lo ejerzan las propias neuronas del intestino, un complejo entramado que controla la digestión.

Pero si la dieta en los humanos no está limitada, ¿por qué nuestro cerebro no sigue creciendo? Podríamos hacernos más listos… Los investigadores creen que en los vertebrados la restricción principal sería el otro contrapeso, un menor número de descendientes, característica que impone un coste para la supervivencia de la especie a largo plazo. Los primates y cetáceos somos poco fértiles en comparación con otros animales, ¿tendrá nuestro cerebro algo que ver?

Parece que, como en el mito del carro alado de Platón, el aúriga de la evolución se sirve de dos caballos distintos para avanzar, en este caso las habilidades cognitivas y las vísceras. En el término medio está la virtud.

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El carro de Platón: cerebro y vísceras

Lo hemos visto en cientos de películas de adolescentes: no siempre los más inteligentes son los que más se reproducen. Ahora un estudio con peces publicado en Current Biology tasa el coste biológico de un cerebro más grande.

Se sabe que las especies de mayor tamaño tienen un cerebro más grande. Sin embargo, según un estudio publicado recientemente en Nature la clave de la supervivencia no sería el tamaño del cerebro en sí sino la relación entre el tamaño del cuerpo y el del cerebro, siendo los animales más inteligentes y más  a salvo de la extinción aquellos que tienen un cerebro grande en relación al resto del cuerpo.  Pero, si un cerebro grande facilita la supervivencia, ¿por qué las diferentes especies no evolucionan un cerebro mayor? ¿Qué es lo que limita la expansión del cerebro?  Algunos proponían que la restricción la oponía el propio cerebro, al ser un órgano caro, energéticamente costoso. Pero últimamente se abrían paso otras teorías, como que en realidad el contrapeso del cerebro eran otros aspectos biológicos, tales como la reproducción, el tamaño del intestino etc.

El cerebro de Einstein, que ahora puedes analizar con una aplicación en tu móvil

 

Los  investigadores de la Universidad de Uppsala se propusieron saber qué corriente estaba en lo cierto y para ello utilizaron peces, una especie que se usa comúnmente en los acuarios, la Poecilia reticulata, también conocida como pez guppy o pez millón. Seleccionaron líneas con cerebro grande y otras con cerebro pequeño y después pusieron a prueba a los peces para ver cuáles eran más inteligentes. Tras un test en el que tenían que asociar un determinado número de símbolos con la aparición de comida comprobaron que las hembras con cerebro mayor mostraban más habilidades cognitivas. Para sorpresa de los investigadores, esta ventaja no se observaba en los machos de la misma línea.  Por último observaron que aquellos animales más dotados cerebralmente tenían menos descendientes  ((19% menos descendientes que la línea de cerebro pequeño) y además un intestino más pequeño.

Guppys

 

Así, los investigadores han demostrado que al menos en las hembras de estos peces un  cerebro más grande implica mayores habilidades cognitivas. Pero el hecho de que este efecto no se observe en los machos despierta mis dudas sobre las conclusiones. Los investigadores admiten que quizás el test con el que se evaluó a los peces era más adecuado para las hembras, que son más activas a la hora de buscar comida y se alimentan más frecuentemente. Esto me hace pensar que las hembras trabajaron más esta tarea… ¿Podría ser que la clave de este resultado no resida en el tamaño del cerebro sino en el aprendizaje? ¿Qué hay de las conexiones neuronales? ¿No es demasiado simplista atribuir mayores habilidades cognitivas a un cerebro grande cuando esta característica sólo se observa en las hembras?

Lo que sí parece más sólido es el coste que supone un cerebro grande y el contrapunto biológico que se ve afectado. El grupo sueco ofrece dos hipótesis para explicar la estrecha relación entre cerebro e intestino: podría ser que en lo homínidos, al tener una dieta rica, el intestino pueda ser más pequeño, facilitando el desarrollo del cerebro. También cabe la posibilidad de que el contrapeso lo ejerzan las propias neuronas del intestino, un complejo entramado que controla la digestión.

Pero si la dieta en los humanos no está limitada, ¿por qué nuestro cerebro no sigue creciendo? Podríamos hacernos más listos… Los investigadores creen que en los vertebrados la restricción principal sería el otro contrapeso, un menor número de descendientes, característica que impone un coste para la supervivencia de la especie a largo plazo. Los primates y cetáceos somos poco fértiles en comparación con otros animales, ¿tendrá nuestro cerebro algo que ver?

Parece que, como en el mito del carro alado de Platón, el aúriga de la evolución se sirve de dos caballos distintos para avanzar, en este caso las habilidades cognitivas y las vísceras. En el término medio está la virtud.

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