Hoy no voy a contar un gran descubrimiento ni una historia redonda sino un montón de preguntas. Se trata de nuevo del ADN, cuya estructura habitual es la de doble hélice, la descrita por Watson y Crick. Sin embargo podría ser que en determinadas ocasiones y en ciertos puntos del genoma se formasen estructuras cuaternarias de guanina sobre cuya función todavía especulan los expertos…
Se trata de los llamados G-quadruplex, donde cuatro guaninas situadas en distintos puntos de la cadena de ADN se unen formando un cuadrado (tétrada) a través de puentes de hidrógeno distintos a los habituales, los llamados puentes de hidrógeno de Hoogsteen, deshaciendo en ese punto la estructura de doble hélice. A su vez las tétradas pueden apilarse formando los G-quadruplex, que serían estructuras muy estables y energéticamente favorables en condiciones fisiológicas. Hablo en condicional porque los científicos no se ponían de acuerdo sobre si estas estructuras existen realmente o no en las células. ¿Existen? Y si existen, ¿para qué sirven?
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| Tétrada de guaninas y G-quadruplex |
Hasta ahora parece que se había demostrado su presencia en los núcleos gigantes (macronúcleos) de los ciliados, concretamente en las estructuras que se forman al final de los cromosomas, los telómeros. Sin embargo, su presencia en células de mamífero se había estudiado por métodos indirectos, utilizando pequeñas moléculas (pyridostatin) que se unirían a ellos, bloqueándolos. Ahora, por primera vez, un grupo de Cambridge ha conseguido visualizarlos empleando un anticuerpo específicamente diseñado para detectarlos y su trabajo se ha publicado en Nature Chemistry.
El anticuerpo, seleccionado entre cientos de candidatos, no reconoce proteínas sino ácidos nucleicos y no identifica una secuencia concreta sino la estructura de los G-quadruplex, sin mostrar afinidad por ADN en forma de doble hélice, ADN de cadena simple u horquillas de ARN. Aislaron cromosomas de células humanas tratadas con colcemida para parar el ciclo en metafase (una parte de la mitosis, el proceso de división celular, cuando los cromosomas se encuentran condensados y situados en la placa base, en la mitad de la célula, listos para ser distribuidos a las células hijas) y añadieron el anticuerpo. Observaron que se situaba tanto en los telómeros como en distintos puntos dispersos del cromosoma, a veces incluso en ambas cromátidas, sugiriendo que quizás se hereden, quedando en los mismos sitios en el ADN de nueva síntesis.
Por otro lado, observaron la dinámica de los G-quadruplex a lo largo del ciclo celular y descubrieron que su número aumenta durante la fase S, es decir, la replicación del ADN, con la separación de las hebras de ADN, podría fomentar la formación de estas estructuras, más aún si se heredan.
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| Una imagen del artículo (Biffi et al. 2013) donde se muestran los G quadruplex en distintos puntos de los cromosomas, en telómeros y otras regiones |
Así, como se había predicho utilizando métodos computacionales, parece que los G-quadruplex existen también en células humanas, no sólo formando parte de los telómeros, los encargados de salvaguardar la integridad del cromosoma, sino que también se encuentran en otras regiones. ¿Estarán regulando la expresión génica? Cuando los investigadores en su trabajo anterior bloqueaban los G-quadruplex con pyridostatin mapearon estos sitios en el genoma y observaron una disminución en la transcripción de los genes afectados por el bloqueo, siendo algunos protooncogenes (genes que suelen encontrarse alterados y desregulados en células cancerosas). Además parece que se necesitan helicasas para deshacerlos. ¿Se confirmará el mapeo de los G-quadruplex con el nuevo anticuerpo? ¿Cuál será su importancia en la transcripción génica? La historia está empezando pero se presenta interesante…
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