Pluripotencia sin freno

Una paella no va  a estar más rica porque le pongamos  1 kilo de guisantes,  2 de chistorra y 3 vueltas de chorizo. Se conocen casos aún peores, como el de la paella con sandía, pero en resumen, ya se trate de ingredientes o de proteínas,  sumar no es siempre la solución.   Algo así debieron pensar los investigadores del Instituto Weizmann en  Israel, cuando decidieron restar proteínas para mejorar la eficiencia de reprogramación de las células diferenciadas. Eliminando uno solo de los factores de transcripción celulares la eficiencia del proceso aumenta de 1 a 100: a veces menos es más.

Cuando leí esta noticia me quedé sorprendida.  Las iPS llevan presentes en el top 3 de los temas científicos desde que Yamanaka publicara su trabajo de 2006, cuando consiguieron reprogramar células diferenciadas de ratón con unas pocas proteínas (Oct4, Sox2, Klf4 and Myc, OSKM). Desde entonces, el campo ha atraído a cientos de investigadores, se han publicado más de mil artículos sobre el tema y el  Nobel de Fisiología y Medicina del año pasado reconoció los trabajos en reprogramación celular de Gurdon y Yamanaka. En mi ingenuidad creía que un proceso controlado y más o menos conocido pero resulta que no, que la eficiencia de reprogramación era baja, inferior al 1% y además se trataba de un proceso estocástico, es decir, una vez que se transformaba la célula el resultado no siempre era predecible, a veces se reprogramaban y a veces no. Entonces, ¿qué clase de magia negra han realizado los autores del nuevo artículo para modificar tan drásticamente el proceso? ¿qué razonamientos siguieron para dar con el quid de la cuestión?

Sin duda, tuvieron que pensar diferente, darle una vuelta al problema y enfocarlo con otra  perspectiva. Desde que en 1986 Weintraub y sus colaboradores publicaron que bastaba introducir un factor de transcripción, MyoD, en fibroblastos para convertirlos en mioblastos y más tarde llegara la hazaña de reprogramación de Yamanaka al introducir en las células los OSKM, la clave del éxito estaba en añadir a la célula factores de transcripción que activasen los genes implicados en pluripotencia, genes muy silenciados en células diferenciadas. Sin embargo, algunos modelos apuntaban a la existencia de ciertos factores celulares que podrían estar frenando el proceso. Siguiendo esta hipótesis, los investigadores del Weizman, el grupo del Dr. Jacob Hanna, decidieron combinar la expresión de los OSKM con la eliminación de otras proteí nas y ver si alguna de las combinaciones resultaba en un aumento apreciable de la eficiencia.  Probaron cientos de proteínas e imagino que se quedaron patidifusos (y descorcharon el champán)  al observar que tan sólo eliminando un factor (Mbd3/NuRD) conseguían aumentar la eficiencia del 1% a casi un éxito total, convirtiendo el tratamiento en determinista: sin Mbd3 el genoma completo se doblega ante los factores de reprogramación, las defensas han caído.

El modelo propuesto por los investigadores

Pero, ¿qué es Mbd3?  Forma parte del complejo NuRD y se trata de un represor transcripcional (un silenciador de genes), que se expresa en todas las células somáticas y modifica la expresión de los genes ya sea remodelando la cromatina o desacetilando histonas (la acetilación es una marca que se asocia con expresión génica). Los autores del artículo demuestran que Mbd3 se une a los principales actores de la reprogramación, a saber OSKM y  por tanto parece que los factores encargados de activar los genes de pluripotencia reclutan a su vez a sus propios represores.¿Con qué sentido? Aún no se conoce el mecanismo en profundidad pero algunos piensan que podría tratarse de un modo de preconfigurar la diferenciación, es decir, de que el silenciamiento esté asegurado cuando la célula pasa a diferenciarse, una especie de freno de seguridad.

Aún quedan muchas preguntas por resolver: ¿será la diferenciación efectiva si no está Mbd3?  ¿Facilitará este descubrimiento la conversión de células de piel humana en tipos celulares valiosos, como neuronas o hepatocitos?

Recientemente el grupo de Manuel Serrano en el CNIO, con María Abad a la cabeza, conseguía reprogramar célulasde ratón in vivo, produciéndose teratomas dentro del propio animal, ¿Qué sucedería in vivo si además quitamos Mbd3? 

Este artículo abre un campo lleno de posibilidades y además revela un nuevo mecanismo por el que las células podrían controlar la pluripotencia y diferenciación. Habrá que seguir al tanto.

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Para saber más...

Como ya hablé de iPs en otro post hay conceptos que no explico en esta entrada, siempre podéis releer la anterior: http://porcienciainfusa.blogspot.com/2012/10/reprogramando-la-vida-john-gurdon-y.html

http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12587.html?WT.ec_id=NATURE-20130919
http://www.ipscell.com/2013/09/stem-cell-journal-club-100-reprogramming-efficiency-reported-but-does-it-matter-whats-the-mechanism/
http://porcienciainfusa.blogspot.com/2012/10/reprogramando-la-vida-john-gurdon-y.html
http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature12586.html