Descubierta una mutación que protege frente al Alzheimer y el deterioro cognitivo

Un grupo de investigadores ha encontrado una mutación en el gen de la proteína precursora amiloide beta que protege a sus portadores del Alzheimer y el deterioro cognitivo. El descubrimiento abre una nueva vía para buscar tratamientos efectivos de la enfermedad.

La enfermedad de Alzheimer afecta a 30 millones de personas en todo el mundo y está detrás de dos de cada tres casos de demencia en los países occidentales. A pesar de las cifras de afectados y de lo dramático de la enfermedad, aún no se conoce con exactitud la causa del Alzheimer.  Sin embargo, si bien hay distintos factores implicados en este trastorno, los investigadores de este campo están obteniendo resultados prometedores estudiando una de las características de la enfermedad: la acumulación de proteínas amiloides formando placas en el cerebro de los afectados. 

El debate siempre ha estado abierto: ¿son las placas un síntoma de la enfermedad o la causa? Alrededor de estos acúmulos proteicos se reúnen neuronas anormales y células defensivas tipo microglía. De nuevo surgían preguntas: ¿son las placas producidas por las células de microglía o por el contrario las placas atraen las defensas? Un grupo de investigadores de la Harvard Medical School, que trabaja con modelos murinos, descubrió en 2008 que las placas se formaban primero y en cuestión de horas, reclutando a los pocos días a las células de microglía. Las deformaciones en las neuronas circundantes se observaban a las dos semanas. Así, parece que al menos en ratones las placas son el origen de la enfermedad y atajar su formación sería una posible aproximación para tratar la enfermedad.

Pero, ¿cómo se forman estas placas? Primero se sintetiza una proteína precursora, la APP, que es procesada por dos proteasas, primero la beta, que corta en un punto concreto y luego la gamma, que corta en varios sitios, principalmente en dos posiciones, generando los péptidos amiloides. Esta semana se ha publicado en Nature un artículo que describe la primera mutación en el gen de la APP protectora frente al Alzheimer y el deterioro cognitivo: se trata de un SNP (Single Nucleotide Polymorphism, un cambio en un nucleótido) que provoca un único cambio de aminoácido, de alanina a treonina, cerca del sitio de corte de la proteasa beta. Al parecer este cambio disminuye la eficiencia de corte de la proteasa y reduce un 40%  la formación de péptidos amiloidogénicos, al menos in vitro. Lo más importante es que esta mutación se ha descubierto estudiando los genomas secuenciados de 1795 islandeses, comparando las secuencias del gen APP entre un grupo control de ancianos que habían vivido al menos hasta los 85 años sin Alzheimer y un grupo afectado por la enfermedad. Después este estudio se amplió a otras poblaciones de escandinavos. Analizando los datos los investigadores han calculado que aquellos que portan esta mutación tienen 5 veces más probabilidades de cumplir 85 años sin desarrollar Alzheimer y casi el doble de probabilidades de llegar a esta edad. Además entre aquellos ancianos que no habían sido diagnosticados de Alzheimer, los portadores de la mutación tenían mejores capacidades cognitivas.

Alzheimer/Cerebro sano

Así, parece que bloquear la actividad de una de las proteasas encargadas de procesar la APP se confirma como una vía para proteger frente al Alzheimer y el deterioro cognitivo. La idea no es nueva: varias compañías farmacéuticas han pasado la última década buscando inhibidores de esta enzima y algunas de estas drogas ya están siendo testadas en ensayos clínicos. Sin embargo, según Philippe Amouyel, epidemiólogo francés, parece que la mayor dificultad reside en determinar el momento en que el efecto tóxico generado por los péptidos amiloides aún puede ser revertido. Aún queda camino por recorrer.

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